Nöroblastom

Nöroblastom, kafa dışı en sık görülen çocukluk çağı tümörü olup nöral krest hücrelerinden köken almaktadır. Nöral krest hücreleri, normal koşullarda sempatik sinir sisiteminin oluşumunu sağlarken, hücre migrasyonu, hücre matürasyonu ve farklılaşması sürecinde ortaya çıkan defektler sonrası nöroblastom ortaya çıkmaktadır. Nöroblastom, farklı klinik seyirler göstermektedir. Bir kısmı kendiliğinden tamamen regrese olurken, bir kısmı ganglionöroma differanisye olabilmekte, bir kısmı ise  tedavi şansı sınırlı olabilen metastatik hastalık şeklinde olabilmektedir. Dolayısıyla hastalık belli risk faktörlerine göre sınıflanmakta ve tedavi planı ona göre yapılmaktadır.

Nöroblastom, risk sınıflaması klinik, biyolojik ve genetik faktörler yanında patolojik özelliklerine göre yapılmaktadır. Düşük ve orta risk grubunda genel sağ kalım mükemmelken (>%90), yüksek risk grubunda yoğun tedavilere rağmen  bu oran %50’lerdedir.

 

Epidemiyoloji ve Genetik

Nöroblastom, tüm çocukluk çağı kanserlerinin %8’ini oluşturmaktadır. Erkeklerde kızlara göre daha sık görülür. Bu farklılığın nedeni bilinmemektedir. Sıklık açısından etnik farklılıklar göstermektedir. Görülme sıklığı yaşa göre değişkenlik göstermekte olup sıklıkla 10 yaş altında görülmektedir. Adolesan ve erişkinde çok nadirdir. Bu yaş grubunda hastalık daha ölümcül seyretmektedir. Çocuklarda ise 18 ay altında daha iyi seyir göstermektedir. 18 ay altında tanı alan vakalarda, spontan regresyon oranı daha yüksektir.  Japonya, Amerika ve Avrupa ülkelerinde bir yaş altı çocuklarda katekolamin metabolitlerinin ölçümü ile yapılan tarama çalışmalarında, vakaların yarısında spontan regresyon tespit edilmiştir.

Nöroblastomda bir çok genetik değişiklikler saptanmıştır. Bunlardan en önemlileri MYCN kopya sayısında artış,  ALK mutasyonları ve kromozom anomalileridir. MYCN kopya sayısında artış vakalaların yaklaşık %20’sinde görülmektedir. 1p delsyonu, 17q kazanımı, 11q kaybı görülen kromozom anomalileridir. Hiperdiploid veya triploid karyotipe sahip tümör vakaları, sıklıkla düşük evreli, bir yaş altı iyi prognoza sahiptir. Diploid veya tetraploid kromozom sayılarına sahip vakalar ise kötü prgnostik (ileri yaş, ileri evre) özellikler göstermektedir. Bunun tipik örneği, 17q kazanımı olan ve 1p kaybı olan tümörler, MYCN kopya sayısının artışı ile doğru orantı gösterir. Buna karşın 11q kaybı ise MYCN kopya sayısı ile ters orantı gösterir ve kötü prognozla ilişkilidir.

Anaplastik Lenfoma Kinaz (ALK), tirozin kinaz enzimi olup sadece yenidoğan ve embriyonal beyinde ifade edilmektedir. Ailevi nöroblastomların çoğunda bu mutasyon saptanmaktadır. Sporadik vakaların ise %7-12’sinde görülmektedir.

PHOX2B, nöroblastoma eğilim yarattığı tespit edilen ilk gendir. Ailevi nöroblastomların %6.4’ünde pozitif saptanmaktadır.

Lin28B lokusunda,  tek nükleotid polimorfizmlerinden bir çoğu tespit edilmiş olup uüksek riskli nöroblastom gelişmi ile ilişkilidir. Lin28B’nin yüksek düzeyde ifade olunması, tek başına nöroblastomda kötü prognozla ilişkildir.

5p15 genindeki TERT  yeniden düzenlemeleri, yüksek riskli nöroblastomlarda %25 oranında görülemkte olup kötü prognozla ilişkilidir.

ATRX genindeki somatik mutasyonlar, adolesan ve genç erişkinlerde sıklıkla görülmektedir.

TP53 gen mutasyonaları nöroblastomlarda tanı anında nadir görülür.

Tropomyozin ilişkili kinaz (Trk) ailesi, nörotrofinler için reseptör görevi görmekte olup, TrkA, TrkB ve TrkC diye üç üyesi bulunmaktadır. TrkB, MYCN kopya sayısı yüksek nöroblastomlarda sık görülür ve kötü prognozla ilişkilidir. TrkA ve TrkC ise iyi prognozla ilişkilidir.

Nöronal lösin zengin tekrar proteini-1 (NLRR1), MYCN sayısı yüksek olan nöroblastomlarda sıklıkla ifade edilemkte olup kötü prognozla ilişkilidir. Aynı zamanda ALK’nın yüksek düzeyde ifade edilmesine de yol açmaktadır.

Nöroblastomların yaklaşık yaklaşık %2’si predispozan bir genetik değişiklik zemininde gelişir.  Ailevi nöroblastomların büyük çoğunluğunda ALK ve PHOX2B geninde mutasyonlar görülmektedir.

 

Tümör Biyolojisi

Nöroblastom, nöral krest hücrelerinden köken almaktadır. Schwann hücreleri, melanositler, karniofasial kıkırdak ve kemik yapıları, perifer ve enterik nöronlar bu hücrelerden köken almaktadır. Nöroblastom kök hücresi, büyüme faktörleri ve başta 13-cis retinoik asit olmak üzere ilaçlarla diferansiye olabilmektedir.

Kanser hücreleri hipoksik ortamda daha fazla malign karakter kazanmaktadır. HIF (hipoksi indükleyic faktör) araclılığı ile bu dediferansiasyon gerçekleşmektedir. Bu bağlamda HIF-2α, ileri evre hastalık ve kötü prognozla ilişkilidir.

Tümör biyolojisinde diğer önemli faktör anjiyogenezdir. Anjiyogenezin yüksek olması kötü histoloji ve agresif tümör davranışı ile ilişkilidir.

Nöroblastomun tipik özleliklerinden birisi spontan gerileme ve/veya kaybolma özelliği göstermesidir. Bir yaş altı evre I ve evre IVS’de bu özellik görülmektedir. Bu hastlarda MYCN kopya sayısı düşük ve hiperdiploid DNA yapsı vardır. Bu hastalarda TERT ekspresyonu çok düşüktür. TrkA protein ekspresyon oranı yüksektir.

 

Tümör İmmunolojisi

Tümör hücreleirnde gösterilen lenfositlerin anti-tümöral etki gösterdikleri gösterilmiştir. Opsoklonus-myoklonus Sendromunun, spesifik tümör antijenlerine karşı geliştirilen antikorlar kaynaklı olduğu bilinmektedir. İmmün mekanizmaları tetiklediği gösterilen en önemli ve ne fazla eksprese olan tümör antijeni disialogangliosid (GD2)dir. Bu antijene  karşı geliştirilen monoklonal anitkor halen tedavide kullanılmaktadır. IL-2 ve GMCF gibi antikor bağımlı sitotoksisite arttıran sitokinler, Anti-GD2 monoklonal antikorla beraber uygulanarak etkinliği arttırılmaktadır.

“Programmed cell death ligand 1, PD-L1”, MYCN kopya sayısı ile paralel olarak eksprese olmakta ve yüksek riskli nöroblastomlarda daha sık görülmektedir. Bu bağlamda PD-L1 inhibitörleri artık tedavide bir seçenek haline gelmektedir.

Belirti ve Bulgular

Hastalık yaş, evre ve yerleşim yerine göre geniş bir yelpazede klinik olarak kendini göstermektedir. Ortanca tanı yaşı 18 aydır. Vakaların %40’ı bir yaşında, %90’ı ise 10 yaşın altında görülmektdir. %1-2’si ailevi olarak görülürken kalan kısmı sporadik olarak ortaya çıkmaktadır. Primer tümör, sempatik sinir sistemi boyunca tüm anatomik alanlarda ortaya çıkabilmektedir. En sık adrenal bez medüller bölgede daha sonra paraspinal ganglionlarda ortaya çıkmaktadır. Adrenal bez kaynaklı tümörlerin prognozu, diğer bölgelere göre daha düşük bir genel sağ kalım oranına sahiptir. Vakaların %50’den fazlası farklı coğrafyalara bağlı olmakla birlikte, metastatik tabloda tanı almaktadır. En sık metastaz yapıları lenf nodları, kemik iliği, kemik, karaciğer ve cilttir. Tümörün servikotorakal yerleşimine göre Horner sendromu ile de başvurabilirler. Kum saati şeklinde paravertebral yerleşimli tümörlerde spinal korda olan bası bulguları ile de gelebilirler.

Nöroblastomlu çocukların genel durumu hastalığın yaygınlığına bağlı olmakla birlikte genelde kötüdür. Çocuklar düşkün görünümdedir. Baş boyun bölgesinden kaynaklanan kitleler ele gelen kitle ve Horner sendromu ile gelebilirler. Torakal yerleşimli tümörler arka mediasten kaynaklı olduğu için spinal kord basısı, solunum sıkıntısı, yutma güçlüğü ve venöz baskılanmaya bağlı bulgular görülebilir. Abdomen kaynaklı kitleler, ele gelen kitle ile birlikte ağrı ile başvururlar. Pelvik kitleler ise ele gelen kitleden ziyade idrar ve kaka yapmada ortaya çıkan sorunlarla kendini gösterir.

Metastaza bağlı belirti ve bulgular değişkenlik göstermekle birlikte infantlarda karaciğer büyümesi, cilt nodülleri ve kemik iliği tutulumuna bağlı kan değerlerindeki düşüklüklerle kendini gösterir. Daha büyük çocuklarda lenfadenopatilerle ve kemik ağrısı ile gelebilirler. Kemik iliği tutulumuna bağlı pansitopeni sonucu mukozal kanamlar, kansızlık ve ateş lösemiyi taklit edebilir.

Tümörün paraneoplastik olarak salgıladığı katekolamin metabolitlerine bağlı hipertansiyon görülebilir. Diğer bir bulguda tümörün sentezlediği vazoaktif intestinal polpetit hormonuna bağlı, hipertansiyon, sulu ishal ve solukluk atakları görülebilir.

 

Tanı

Kesin tanı primer tümörden yapılan biyopsi ile konulacağı gibi, kantitatif  VMA (vanillyl mandelik asit) yüksekliği ile birlikte kemik iliğinde rozet formasyonun gösterilmesi ile konulur.

Patolojik olarak nöroblastom, andiferansiye nöroblastom, ganglionöroblastom ve ganglionörom alt gruplardan oluşmaktadır.

 

 

Tümör Belirteçleri

Vanillylmandelik asit (VMA)

Homovanilik asit (HVA)

Dopamin

Nöron Spesifik Enolaz (NSE)

Ferritin

LDH

Plazma G_D2

 

Risk Grubu Sınıflaması

Hastalar yaş, evre, histopatolojik grup, MYCN kopya sayısı, 11p değişiklikleri kromozom ploidi  durumuna göre düşük, orta ve yüksek risk gruplarına ayrılmaktadır. Yaş 18 ayın altında ise iyi, üzerinde ise kötü prognostiktir. Evre I, II ve IVS iyi gurpta iken Evre III ve IV ise kötü gruptadır. Ancak artık Uluslararası Nöroblastom Risk Grup Evreleme Sistemi (INRGSS) kullanılmaktadır (Tablo 1). Diğer prognostik olan önemli bir föktörde Görüntülemeye Göre Tanımlanan Risk Faktörleridir (Tablo 2). Tablo 1 ve 2’de TPOG 2020 protokolünden faydalanılmıştır.

 

 

Tablo 1. Uluslararası Nöroblastom Risk Grup Evreleme Sistemi (INRGSS)

Evre	Tanım
L1	IDRFs faktörlerinden hiç birini içermeyen lokalize tümör Lokal olarak tek bir vücut kompartmanında (boyun, göğüs, karın, pelvis) sınırlı İzole intraspinal sınılırlı tümör olabilir (IDRFs içermeyen özellikte)
L2	Bir yada daha çok IDRFs içeren bölgesel lokalize tümör Aynı taraf vücut kompartmanları ( boyun-göğüs, göğüs-karın, karın pelvis) arasında tümör geçiş olabilir. Üst batın yerleşimli tümör kaynaklı, alt mediastinal lenf nodu tutulumu bölgesel lokalize tümör kabul edilir. Pelvik kökenli tümörün kaynaklı inguinal lenf nodu tutulumu bölgesel lokalize tümör kabul edilir.
M	Uzak metastaz (MS hariç) Primer hastalık uzanımı değildir. Bölgesel olmayan lenf nodu tutulumu uzak metastaz kabul edilir. Asit, plevral efüzyonda malign sitolojinin metastatik kabul edilmesi için primer tümörü farklı vücut kompratmanında yerleşmesi gereklidir.
MS	18 aydan ( 547 gün) küçük hastalarda , cilt, karaciğer ve/veya kemik iliği (<%10) sınırlı metastatik hastalık olmalı Kemik/ kemik iliği MIBG negatif olmalı Primer tümör MIBG pozitif ise ek kemik taramasına gerek yok Primer tümör L1/ L2 özellikte olabilir
IDRFs	“İmage Defined Risc Factors”, Görüntülemeye Göre Tanımlanan Risk Faktörleri.

 

 

Tablo 2. Görüntülemeye Göre Tanımlanan Risk Faktörleri (IDRFs).

Tümör Yerleşimi	Kriterler
Boyun	Karotis arter ve/veya vertebral arter , internal juguler vene uzanımı/ sarması/kaplaması Kafa tabanına uzanım Trakeal bası
Servikotorasik bileşke	Brakialpleksus ve/veya subklavian, vertebral, karotit damar uzanımı/ sarması/kaplaması Trakeal bası
Toraks	Aort ya da majör dallara uzanımı/ sarması/kaplaması Trakea/majör bronkuslara uzanımı/ sarması/kaplaması T9-T12 arası kostovertebral bileşkeye infiltre olan alt mediastinal yerleşimli olan tümör
Torakoabdominal	Aort veya vena cava uzanımı/ sarması/kaplaması
Abdomen veya Pelvis	Porta hepatis ve/veya hepatoduodenal ligamen ininfiltrasyonu Superiormezenterik arter kökü ve dallarına uzanım Çölyak axis ve/veya Superor Mezenterik Arter uzanımı Tek ya da bilateral renal kapsül Aort ve/veya vena cava İliak damarlar ya da siyatik çentik uzanımı/ sarması/kaplaması
İntraspinal tümör uzanımı	Tümörün aksiyal planda spinal aralığın 1/3’ünü aşması Perimeduller leptomeningeal aralığa uzanım Spinal kordun anormal görüntülemesi
Komşu doku infiltrasyonu	Perikardiyum, Böbrek, Karaciğer, Diyafram, Duedonum , Pankreas, Mezenter
Tümörün iki vücut bölümü arasında uzanımı	Boyun-göğüs, Göğüs-abdomen, Abdomen-pelvis
Not edilen ancak risk faktörü kabul edilmeyen durumlar	Multifokal tutulum Plevral füzyon Asit

 

Tedavi

Hastaların tedavileri risk gruplarına göre planlanmaktadır. Tedavinin ana bileşenini cerrrahi, ardından kemoterapi ve hastalık özelliklerine göre radyoterapi oluşturmaktadır.

Hastalar INRGSS evresi, yaş (18 ay altı veya 18 ay ve üzeri), hitopatolojik grup, tümör farklılaşma durumu (diferanisye, az diferansiye, andiferansiye), NMYC amplifikasyon durmu (>10 kopya), 11 q aberasyonu ( varlığı kötü progno) ve DNA ploidi durumuna (hiperdipliod iyi prognoz) göre düşük, orta ve yüksek risk grublarına ayrılır. Tedavi risk gruplarına göre planlanır.

Düşük risk grubunda temel tedavi cerrahidir. Pirmer cerrahi riskli bulunursa 2 kür kemoetarpi verilir. Ardından cerrahi uygulanır. Hasta ek tedavi verilmeden takibe alınır.

Orta risk grubunda hastaya 4 kür kemoterapi verildikten sonra cerrahi uygulanır. Tam yanıt elde olunmuş ise idame tedaviye geçilir. Kısmi yanıt varsa 2 kür daha kemoetrapi verilir. İkincil cerrahi planlanır. Cerrahi sonrası değerlendirmeye göre tam yanıt varsa idame, kısmi yanıt ise yeni bir kemoterapi protkolü planlanır.

Yüksek risk grubunda ise 3 kür kemoterapiden sonra değerlendirme yapılır. Yanıt durmuna göre cerrahi planlanır. Kısmi yanıt varlığında 3 kür daha kemoterapi verilir ve yeniden değerlendirilir. Cerrahi uygulanır. Ardından radyoterapi uygulanır. Ardından değerlendirme yapılarak idame tedaviye geçilir. Yüksek risk grubunda otolog kök hücre nakli, mikrsokopik hastalık aşamasında uygulanabilen diğer bir tedavi seçeneğidir. Ancak otolog nakil yapılanlar ile yapılamayanlar arasında genel sağ kalım açısından anlamlı fark yoktur. Yüksek risk grubunda idamede, anti GD2 antikoru dinutuximab beta tedavisi genel sağ kalımda anlamlı bir fark oluşturmaktadır.

Düşük ve orta risk grubunda radyoterapi endikasyonu yokken, tüm yükske riskli olgulara idame tedavi öncesi radyoterapi uygulanır. Çok düşük risk grubunda masif hepatomegali kemoterapiye yanıt vermiyorsa düşük doz radyoterapi verilebilir. Santral sinir sistemi metastazlarında, metastaz özelliklerine göre radyoterapi uygulanabilir.